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自然界中雌性哺乳動物的壽命普遍更長[1]，人類也如此。根據世界衛(wèi)生組織數據計算，人類女性的預期壽命比男性多5歲[2]，且男性死亡率比女性更高。

對于壽命的性別差異有多種猜測，其中性激素的影響舉足輕重。性激素主要由性腺產生，先前已有研究表明雄性激素和其他睪丸產物可能是造成男女壽命差異的“罪魁禍首”，但是否由男性性腺——睪丸造成這種差異，尚無定論。

近日，為了回答這一問題，美國德克薩斯大學圣安東尼奧健康科學中心的研究人員研究了切除睪丸對男性壽命的影響[3]。

(資料圖片僅供參考)

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研究人員選取了美官方抗衰計劃ITP使用超過15年的UM-HET3遺傳異質小鼠，這些“小黑鼠”與人類一樣，存在壽命的性別差異。

歷史數據顯示，該品系雄性小鼠的中位壽命低于雌性，且雄性小鼠成年早期（青春期后至中年時期）死亡率更高。

這兩個與人類相似的特點，讓UM-HET3遺傳異質小鼠成為研究衰老和長壽性別差異機制的獨特模型。

圖注：UM-HET3遺傳異質小鼠中位壽命和死亡風險的性別差異

接受閹割的“志愿者”找好了，什么時候割效果最好？

有三個關鍵時期可以考慮：首先，胎兒發(fā)育早期；其次，出生后不久的短暫時期；最后，青春期之前。

這三個時期在男性性發(fā)育中起著重要作用，是男性睪丸激素水平升高的關鍵時期。青春期之后，激素水平就開始逐漸下降了。

為讓小鼠性腺發(fā)育，同時為避免睪丸激素水平下降對實驗產生影響，研究人員決定趕在小鼠青春期到來之前，早早把它們閹了。他們對238只雄性小鼠進行了閹割手術（ORX），同時設置相同樣本量的“假閹割”小鼠作為對照組（SHAM）。

研究人員在小鼠出生后的30天內，即小鼠的青春期前，對小鼠進行了雙側睪丸切除手術。

結果顯示，雙側睪丸切除后的雄性小鼠，中位壽命高達850天，而對照組中位壽命僅為771天。同時，小鼠早期到中期死亡風險也有所下降，但閹割對中期之后的死亡風險無影響，因為男女死亡率在這段時期沒有差異。

人類男性的早期死亡風險被認為與雄激素驅動的冒險行為相關。對于實驗室飼養(yǎng)在籠中的小鼠，這種冒險行為僅限于小鼠間的“打斗”。

研究發(fā)現，籠中有輕微打斗傷口的小鼠數量小于對照組，表明閹割后的雄性小鼠打斗行為減少。

圖注：閹割后的雄性小鼠的中位壽命高于對照組；早期死亡風險低于對照組

與雌性小鼠的歷史存活率和死亡率數據對比可知，閹割后的雄性小鼠存活率曲線與雌性的存活率曲線基本吻合，早期死亡風險也趨于相近。這表明青春期前的閹割能讓雄性小鼠的壽命、早期亡風險達到與雌性相似水平。

該小鼠閹割實驗首次表明性激素是雄性青春期后到中年死亡風險增加的原因。

圖注：閹割后雄性小鼠存活率和死亡風險與雌性相似

先前有研究表明,壽命與體重呈負相關性，較低的體重與壽命延長有關[4]。但這種負相關性在男性身上更明顯，且男性對與體重升高相關的壽命縮短因素的敏感性更高或恢復力更低[5]。

UM-HET3遺傳異質小鼠也存在體重與壽命相關性的性別差異，雄性小鼠體重與壽命的相關性更高，即體重越重的雄性小鼠，更有可能壽命越短。

圖注：雌雄UM-HET3遺傳異質小鼠體重與壽命的相關性

研究人員想知道切除睪丸能夠改變雄性體重與壽命的相關性程度。

實驗結果證明了研究人員的假設，青春期前的閹割的確影響了雄性小鼠的體重增長趨勢，斷奶期體重相同的雄性小鼠，接受閹割手術后，6個月時的體重低于對照組。

但這種體重下降的原因并非脂肪減少，而是“瘦肉”變少了。

這里的“瘦肉”指人體“瘦體重”或“去脂體重”，具體是人體中除脂肪組織外的所有組織的重量，包括骨骼、肌肉和水分的總重量。

人體體重只由去脂體重和脂肪兩部分構成[6]，瘦肉變少，肥肉還變多了，體重雖然下降了，但看起來可能更胖了。

圖注：閹割后，雄性小鼠體重下降，瘦體重積累變緩

因為小鼠體重的變化發(fā)生在小鼠出生后六個月內，研究人員還排除了生長因子IGF-1對小鼠體重變化的影響，雄性小鼠閹割后4個月大時，IGF-1水平與對照組相比不升反降，表明閹割后體重減少的機制與生長因子無關，閹割可能是通過其他機制影響體重變化的。

圖注：閹割后，4個月大雄性小鼠生長因子IGF-1水平下降

實驗證明，雄性睪丸驅動了青春期后到成年期死亡率的升高和壽命的性別差異，但對中年后期存活率的影響有限。

青春期前閹割讓雄性小鼠的存活率、死亡風險和體重等與壽命相關性等方面趨于與雌性小鼠一致。但有一點實驗結果并未給出合理解釋，睪丸切除導致的脂肪增加和瘦體重減少會不會對健康壽命產生不良影響？

該團隊下一步計劃將研究整個青春期后期或僅在成年期暴露于睪丸激素是否是導致衰老中的這些性別差異的原因，以及潛在的機制。

閹割的最終目的是探究造成壽命性別差異的原因，確定這些性別差異背后的機制對于開發(fā)治療靶點非常重要，這些靶點可以消除雄激素對衰老的有害影響，同時保持男性性功能。

—— TIMEPIE ——

參考文獻

[1] Steven N. Austad & Kathleen E. Fischer. (2016). Sex Differences in Lifespan. Cell Metabolism, 23(6), P1022-1033. .

[2] Steele, Andrew. (2021). Ageless: The New Science of Getting Older Without Getting Old. Anchor.

[3] Jiang, N., Cheng, C. J., Gelfond, J., Strong, R., Diaz, V., & Nelson, J. F. (2023). Prepubertal castration eliminates sex differences in lifespan and growth trajectories in genetically heterogeneous mice. Aging Cell, 00, e13891.

[4] Miller, R. A., Harper, J. M., Galecki, A., & Burke, D. T. (2002). Big mice die young: Early life body weight predicts longevity in genetically heterogeneous mice. Aging Cell, 1(1), 22– 29. -

[5] Cheng CJ, Gelfond JAL, Strong R,Nelson JF. (2019). Genetically heterogeneous mice exhibit a femalesurvival advantage that is age‐and site‐specific: Results froma large multi‐site study. Aging Cell, 18::// of 10|CHENGET AL.

[6]Pomeroy, E., Macintosh, A., Wells, J., Cole, T., & Stock, J. (2018). Relationship between body mass, lean mass, fat mass, and limb bone cross-sectional geometry: Implications for estimating body mass and physique from the skeleton. American Journal Of Physical Anthropology, 166(1), 56-69. doi:

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